他汀类产品缔造不朽传奇

　　

　　 　　　

　　 　　

　　 　　编者按：

　　  

　　 　　上个世纪90年代，制药业大型并购此起彼伏，一个个“重磅炸弹”式药物在欧美主流市场强势推出。它们或开创了新的治疗领域，或对已有诊疗手段进行明显改进，从而获得了空前的成功。今日所见全球制药巨头，无一例外都经历过“重磅炸弹”的“洗礼”。

　　  

　　 　　从本期开始，我们特约IMS艾美仕咨询团队撰写制药史上著名“重磅炸弹”药物鲜为人知的研发故事。研究这些重大药物的发展历史，从中总结普遍性的成功经验和规律，供中国本土创新型制药企业借鉴。没有打造“重磅炸弹”药物的艰难历程，高效研发管理与市场长久竞争力将很难建立。

　　  

　　 　　他汀“起于三共、长于默沙东，而成于辉瑞”的历程令人唏嘘不已。他汀为人类健康所创造的价值已远远超过其作为一个药物本身的价值。对于很多投身新药研制的企业来说，他汀的研发历程就像一面镜子，这面镜子无时无刻不在提醒虔诚的科学家们，成败在于坚持。

　　  

　　 　　苦寻50年胆固醇“杀手”

　　  

　　 　　1784年，一位法国科学家第一次从胆结石中提取出了胆固醇，不过在如今看来可以载入史册的研究成果并未引起医学界的广泛关注。

　　  

　　 　　胆固醇再次引发关注，是30年后的1945年。美国总统富兰克林·罗斯福因中风而猝死，令美国国会拨巨款让美国心脏研究所进行研究，希望能够调查心脏病及其他心血管阻塞的原因。

　　  

　　 　　不久，这个研究便获得了一项确凿的结论：每降低血液中1%的胆固醇，就可以降低1%的动脉粥样硬化的风险，从而降低心血管事件的死亡率。从此以后，如何降低血液内胆固醇就一跃成为当时最热门的研究领域。大批科学家前赴后继地试验了各种可能降低胆固醇的药物。在这次“竞赛”中，帕克-戴维斯公司成功开发出第二代贝特类药物“吉非贝齐”，占领了整个降脂药市场。但该药同样存在疗效不佳或副作用严重等问题，医生和病人并不满意。

　　  

　　 　　1960年，E.Bloch等生化学家发现了胆固醇合成的整个代谢过程，为他汀的诞生创造了机会。他们的研究让大家了解到，找到HMG-CoA还原酶的抑制剂，就能阻断胆固醇的合成。

　　  

　　 　　但是，没想到，长达16年的努力，始终无果。

　　  

　　 　　直至1976年，当时还是日本一家小型制药企业的三共公司成为第一个生产出他汀的企业。三共的科学家远藤章博士大胆设想：许多细菌的生长都需要胆固醇，真菌为了保护自己，进化出某种物质，降解前来侵害自己的细菌，如果能够发现这种物质并提取，就很可能找到降低人体血浆中的胆固醇的抑制剂。于是远藤章另辟蹊径，不走合成之路。经过多年的钻研，从真菌分离出了第一个他汀——美伐他汀。

　　  

　　 　　但是当时的三共完全没有意识到这一研发成果足以震惊世界医药产业。而在大洋彼岸的默沙东，在寻找降脂药的道路上始终无果，远藤章教授的发现立即引起了他们极大的关注。

　　  

　　 　　“双舒”开创他汀时代

　　  

　　 　　当远藤章刚公布其发现，默沙东立即邀请他前来美国作学术交流。

　　  

　　 　　之后默沙东便与三共签署了一项合作协议，协议允许默沙东接触三共在他汀研究上的一些数据和试验方法。

　　  

　　 　　有了“科学怪才”的帮助，默沙东很快在成千上万个土壤样品中找到了属于他们自己的另一种新的他汀──洛伐他汀，并即刻开始了临床试验。

　　  

　　 　　眼看形势一片大好，他汀的研发却遇到了有史以来最大的危机。三共的美伐他汀在动物实验中观察到引起肿瘤的现象。而彼时“反应停”对胎儿产生致畸作用的阴霾还没有散去，人们对于药品的副作用非常敏感。这吓退了几乎所有制药公司，连三共也决定不再进行他汀药物的投资。

　　  

　　 　　默沙东的科学家罗伊·瓦格罗斯并不甘心，决定迎难而上。在短暂停顿之后，洛伐他汀临床试验被FDA批准继续进行，这次是针对严重的家族性高血脂症患者的临床研究。

　　  

　　 　　研究发现，洛伐他汀不仅明显降低了血液中的胆固醇，而且也没有产生严重的副作用，包括致癌作用。

　　  

　　 　　研究成果让默沙东大受鼓舞，于是又启动了洛伐他汀针对更广泛人群的大型临床研究，研究结果再次肯定地证明洛伐他汀安全有效。1987年，洛伐他汀获得FDA批准上市，商标名为美降之，这是第一个成功上市的他汀药。4年后，默沙东又开发了更为人知的辛伐他汀，商品名为舒降之。

　　  

　　 　　在此之后，凭着主导市场的产品和开创性研究（经典的4-S研究），默沙东很快赢得了“胆固醇控制者”的美誉。1995年，舒降之与美降之都成为了销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。

　　  

　　 　　立普妥登峰造极

　　  

　　 　　如果他汀成就了默沙东，是他汀历史上的传奇，那么他汀几乎再造了一个辉瑞。辉瑞能够成为当今世界上第一大制药企业，全靠万艾可和立普妥。

　　  

　　 　　而立普妥就是那个再造辉瑞的他汀。有意思的是，阿托伐他汀并不是由辉瑞开发出来的产品。它是由小有名气的华纳-兰伯特公司经过多年潜心开发研究出来的第二个全人工合成的他汀。

　　  

　　 　　不过，在当时的医药市场上，仅仅有好产品是无法成功的，还需要强大的营销能力，这时他们想到了辉瑞。

　　  

　　 　　这时的辉瑞自己没能研发他汀类降血脂药物，但早就觊觎这个火热的市场。当华纳-兰伯特扣响辉瑞的大门时，双方一拍即合。1996年，两家公司达成了共同推广的协议。

　　  

　　 　　1997年，FDA批准了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段药品史上传奇销售的神话就此上演。上市仅一年，到1998年6月，立普妥占领了18%的市场，仅次于占37%的舒降之。

　　  

　　 　　不过很快，两家合作就像历史书的故事一样，迅速出现了裂痕。与辉瑞合作多年的华纳-兰伯特要与惠氏合并。

　　  

　　 　　“卧榻之侧，岂容他人酣睡。”不满的辉瑞打破制药行业温文尔雅、你情我愿的并购传统，立即向华纳-兰伯特提出强行收购要求。2000年，辉瑞如愿以偿，以高达900亿美元赢得了这场制药行业有史以来金额最大的收购战，立普妥因此曾被华尔街戏称为“漩涡他汀”。

　　  

　　 　　在付出超高溢价获得了立普妥之后，辉瑞的市场大军随即全体动员起来，不遗余力地向公众传达两条简单的信息：第一，高胆固醇血脂症患者并不一定外表显得不健康。

　　  

　　 　　第二，了解你的血脂指数——即你血液中坏胆固醇的水平：每100毫升血液中含160毫克以上的胆固醇是相当危险的，而100毫克以下则是最佳的。一夜之间，许多人发现自己变成了“病人”。

　　  

　　 　　为了让其全新的理念被医生接受。辉瑞招募了有史以来最大规模的销售队伍，对多达1.3万人接受了高强度的培训和测试。

　　  

　　 　　辉瑞在立普妥的销售策略上彻底革新了医药行业针对普药营销的传统模式，开创大军团作战、简单信息大轰炸的营销方式，成就了单药年销售额达129亿美金至今无人可及的顶点。他汀市场达到历史的顶峰，而之后无论是阿斯利康的可定还是其他公司的产品，再也难以再辉瑞的成就。（作者：晏莳严尚军）